由日本大肠癌研究会主持编纂的日本大肠癌治疗指南（以下简称指南）自2005年发布以来已修订3次。今年初，指南委员会根据近年临床试验结果总结了新的治疗方法和相关药物，更新发布了2014版指南。与2010版相比，新版指南在内镜治疗、手术治疗和放化疗等方面均有更新。
具体包括扩大了内镜下切除治疗的适应证，提高了内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）的应用地位，腹腔镜括约肌间直肠切除术（intershpincteric resection，ISR）成为外科治疗推荐术式，对血行肝转移和复发结直肠癌伴肝转移的化疗方案进行了调整；同时化疗也有了很多的变化，具体到新增化疗药物、化疗方案改进及治疗理念的变化；放疗方面，进一步推荐术前新辅助放化疗，同时更新了以姑息放疗为主的转移癌综合治疗方案；强调和调整了术后随访监控的重要性和具体方案。下面对指南更新的主要内容进行具体解读，期望能为我国结直肠癌治疗临床实践提供帮助。
一、2014版指南更新解读
1．ESD应用范围扩大：ESD起源于20 世纪80年代日本提出的内镜黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR），是日本内镜医师发明的用于早期胃肠道恶性病灶治疗的一种微创技术［2］。目前其应用已经由胃扩展到包括食管、十二指肠、结直肠在内大部分消化道，切除深度可达黏膜肌层。我国2006年开始开展ESD，目前其应用也在不断发展完善。2010版指南认为，由于ESD对医师和设备水平要求较高，且出血和穿孔等并发症发生率较高，不推荐作为常规治疗方法。
而2014版指南认为，在肿瘤无淋巴及血行转移的前提下，无论病变位置如何，只要病变最大径≤5 cm，应尽可能在内镜下行ESD；但同时也指出，对于垂直切缘为阳性、浸润深度＞1 000 μm、血管浸润和肿瘤分化程度低等情况还是建议手术切除并淋巴结清扫。日本学者的研究结果显示，在只接受内镜下切除治疗的患者中，同为黏膜下癌，直肠癌高危组局部复发率明显高于结肠癌高危组；因此，建议病理活检提示高危进展的黏膜下直肠癌患者应接受手术治疗［3］。而技术操作较为复杂、学习曲线较长和出血穿孔两大主要并发症成为ESD广泛开展的潜在障碍［4-5］。
2．腹腔镜IRS治疗低位直肠癌：ISR于1994年由Schiessel等［6］首次提出，适用于距齿状线3 cm以内的低位直肠癌，有一些极端的病例肿瘤距齿状线的距离仅为0.5 cm；但肛门外括约肌和盆底肌肉如果有浸润则是ISR的绝对禁忌证。ISR包括腹部手术和会阴部手术。腹部手术可于开腹或腹腔镜下进行，即行标准的全直肠系膜切除术。会阴部手术为ISR的重点，首先充分暴露肛管，肾上腺素生理盐水齿状线局部注射，于距肿瘤边缘至少1 cm处环形切开黏膜和肛门内括约肌。
根据肛门内括约肌的切除量，可以分为全切除、次全切除和部分切除三种类型。全切除适用于肿瘤扩散至齿状线的患者，手术切除远端边缘是全部肛门内括约肌。如果肿瘤远端距齿状线>2 cm，可以选择次全切，得到齿状线和内括约肌之间的远端切缘。当肿瘤远端距离齿状线有足够距离时，可以应用ISR部分切除。会阴部手术经内括约肌解剖平面与腹部术野会合。将切除肠管从前列腺或阴道剥离后由肛门取出，然后直视下手工或应用吻合器进行结肠肛管吻合［7］。
对于腹腔镜ISR的安全性、术后生活质量及不同吻合方式对预后的影响等均有相关文献报道［8-10］。研究结果显示，ISR是一种安全的手术方式，在肿瘤预后、功能恢复和生活质量等方面的效果是可以接受的。
3．regorafenib新增为标准化疗药物：regorafenib是一种新型多靶点激酶抑制剂，可以阻断促进肿瘤生长的多种酶，靶点有血管内皮细胞生长因子受体1～3、血小板衍生生长因子受体β和Raf-1等，适用于曾经应用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗及血管内皮细胞生长因子受体和表皮生长因子受体靶向治疗的转移性结直肠癌患者。2012年美国食品和药品监督管理局批准其用于治疗转移性结直肠癌。
三期临床试验CORRECT试验在标准治疗的基础上，实验组505例患者口服regorafenib（对照组255例口服安慰剂），持续治疗直到疾病进展、死亡或是出现不可耐受的毒性；结果显示实验组中位总生存期为6.4个月，较对照组的5.0个月增加了29%；除了总生存期改善外，中位无进展生存期得也到改善，疾病控制率实验组同样高于对照组［11］。但美国食品和药品监督管理局在批准regorafenib时特别指出其可能有严重或致命性的肝毒性，常见的Ⅲ度不良反应是手足皮肤反应（17%）、疲劳（15%）、腹泻（8%）、高胆红素血症（8%）、高血压病（7%）。
4．无法切除的复发结直肠癌的化疗更强调个体化：2014版指南建议将无法切除的复发结直肠癌患者进行评估，分为适合强化治疗组和不适合强化治疗组后再选择治疗方案，并进一步提出了适合强化治疗组的第4、5次化疗方案。分组评估从患者因素和肿瘤因素两方面进行。不适合强化治疗组的患者因素分为主观因素和客观因素两方面，包括那些不希望承受化疗所带来的严重不良反应的人群及存在其他严重并发症导致连1个化疗疗程都无法耐受的人群；肿瘤因素包括无法切除的多器官多发转移、肿瘤降期无望、肿瘤进展缓慢且无症状（患者状态迅速恶化风险较小）。
适合强化治疗组的化疗方案均主张联合用药，在第1、2疗程中，对于符合抗血管内皮细胞生长因子受体靶向治疗和贝伐珠单抗适应证的人群应联合用药，反之则单独化疗。新加入了口服regorafenib的使用，新增了FOLFOXIRI方案，但同时也强调日本国内应用FOLFOXIRI方案经验较少，应充分考虑药物应用的安全性。新增了第4、5次化疗的具体方案。
二、指南更新对我国结直肠癌治疗临床实践的参考意义
1．积极推进治疗指南的本土化：日本大肠癌研究会会长杉原健一在2014版指南序中指出，本次修订更新的基础是2000年初开始的数次日本大规模三期临床试验的结果，其中一些结果是近期才公布的。西方国家在人种特点、医疗体制等方面与亚洲国家存在差异，当本土数据同欧美数据不一致或者矛盾时，应尽可能地参考本土资料，日本学者在指南应用的本土化方面所做的工作是积极而有意义的。
我国与日本同为亚洲国家，参考日本的治疗指南的更新过程可以使我国的结直肠癌治疗更加适合我国的实际情况。新旧版指南均认为Ⅲ期肿瘤术后辅助化疗静脉注射氟尿嘧啶+亚叶酸钙再合并使用奥沙利铂在抑制肿瘤复发和提高生存质量方面有优势，其根据就是日本的三期临床试验结果均优于欧美［12-14］。
同时由于日本结直肠癌的手术治疗效果优于其他国家（根据日本2003—2004年度病例统计，Ⅲ期结肠癌的5年生存率分别为77.3%和68.1%，Ⅲ期直肠癌的5年生存率分别76.0%和58.8%），因此在决定每个患者的个体化化疗方案时，应充分考虑患者预期生存质量。又比如术后应用uracil-tegafur （UFT，一种氟尿嘧啶的前体，在体内转变为氟尿嘧啶）被认为在抑制复发及延长生存时间方面优于单独手术［15］；
支持这个结果的临床试验是在日本国内还没有认可亚叶酸钙化疗方案时进行的，而新版指南中不但认可了亚叶酸钙方案，还推荐UFT+亚叶酸钙联合应用，这也是指南委员会充分考虑了日本国内人群患病和治疗特点后作出的更新。目前我国结直肠癌的治疗指南一般是以欧美指南为基础制定的，在今后的不断完善过程中可以参考日本学者的经验，做一些本土化工作。
2．充分积累循证医学证据后谨慎引入新的治疗手段和调整治疗原则：尽管ESD是由日本医师提出并首先实施的，但最初也只能在拥有先进设备和有经验医师的医疗中心开展。通过单个医疗单位系列病例的积累，过渡到多中心前瞻性研究，其有效性和安全性得到证实后才被纳入指南推荐范围。指南采用的证据是入组患者动辄上千例的前瞻性随机对照研究结果，均来自多中心联合甚至是覆盖全国的数十个中心。如一个包含1 111例患者的ESD临床研究结果显示，当肿瘤最大径>5 cm和（或）在实施手术不满50例的医疗中心，穿孔、出血等并发症的发生率可能会升高［16］。
从大肠癌研究会“内镜摘除步骤的标准化项目研究”中注册的1 845例（EMR 1 029例，ESD 816例）数据来看，对于最大径4 cm以上的病变EMR汇总切除率为12%，而相对而言，ESD切除率高达93%，合并症的发生率却没有升高［17］。
在2009年开始的日本消化内镜学会主导的包含全国60个中心的前瞻性研究“大肠ESD的有效性和安全性的多中心研究”结果显示，ESD的有效性和安全性明显提高。正是在这样强有力的循证医学证据的支持下，2012年4月日本将针对早期结直肠癌的ESD纳入医疗保险，进而在2014版指南中确立其地位。反之，对于一些尽管理念新颖或技术先进但缺乏循证医学证据支持的治疗手段则不推荐大范围广泛应用。如单孔手术、机器人手术等切口数减少的腹腔镜手术，由于尚无基于多数病例的有效性和安全性的研究报道，因此目前阶段是在严格限制下实施的，并且未纳入医疗保险。
在限制使用的同时，业已开始妥善规划今后的临床试验，为进一步验证和积累循证医学证据做准备。这种以相关的行业学会为主导，制定全国统一的研究和数据收集标准，再通过长期的积累而获得循证医学证据的模式和科学合理地开发应用新技术的态度是值得我们参考和借鉴的。
三、展望
指南是在某个行业中大家都要遵守的原则，而对于医学而言就是对各种相关治疗手段合理运用以达到最佳治疗效果的原则。随着实践的不断检验指南存在的问题会不断凸显，而随着社会的进步和技术的进展，新的治疗策略和新的理念又会不断出现，而这些新事物又需要进一步的实践检验。这个过程是连续的，相辅相成互为补充，最终形成体系才能指导临床治疗。结直肠癌的治疗指南是在不断更新变化中形成，又需要在不断的更新变化中发展进步，才能保持旺盛的生命力。对日本《大肠癌治疗指南（2014版）》的更新进行解读，能够为我国结直肠癌治疗的临床实践提供一定的参考意义。
引用来源：杨盈赤，张忠涛．从日本《大肠癌治疗指南（2014版）》变更看中国临床实践．中华外科杂志，2014，52（11）：809-813．
